通过哺乳动物细胞培养生物过程模型预试验实现质量控制

DoE描述了一种统计方法学，用于系统地筛选和评估CPPs对过程响应的影响。使用优化工具进行过程响应特别评估，例如单形算法(顺序设计)或表面响应方法(并行设计)。许多不同的DoE方法已经被建立。在一种应用中，选择的DoE方法可以对获得信息的数量产生巨大的影响。由于操作的方便性，完全因子、部分因子-、中心组合或Doehlert设计等通常会用到。当处理大量的因素时，DoE展示出欠打的线性效应和正交直线主要效应，最终筛选设计时要注意选择其一。然而，根据设计的分辨率和准确性期望，单独使用统计学驱动方法非常艰难。既不增加给出试验（设定）信息数量，也不减少模型参数变化，一个基于DoE模型(MBDoE)，也称为优化试验设计可以被应用。过去的几十年，与传统DoE概念相比，尽管它还没有被普遍使用，这种方法已经被人们所熟知了。该方法基于一种半机械模型，建立在给定的过程知识基础上，用于预测下一组实验的信息内容。这些集合可以由按先后顺序或同时并行实验组成，也可以顺序和并行一起进行。这一领域最近的优势，比如降低计算工作量或者在线信息驱动的重新设计优化方法。虽然如此，MBDoE需要一个过程模型，这在过程开发的开始阶段可能是不行。如果哺乳动物宿主和培养基是相同的，并且产品(CQAs)与之前的过程相似，那么可能会采用之前的过程模型。最近，von Stosch等人提出了一种加强版的DoE (iDoE)方法，在一个实验中，通过执行过程条件变化，传统DoE的多个点被评估。结果表明，与传统的大肠杆菌表达策略方法相比，这种加强版DoE确实能在较少的实验工作量下，带来同样的信息。然而，对流程响应的分析，这是动态的，需要采用动态建模方法，例如半参数混合建模方法。对于哺乳动物细胞培养过程，采用这种方法时，必须周密考虑，因为代谢变化和细胞增殖可能会影响DoE试验。然而，操作过程中某些变量的变化，例如应用脉冲，可以帮助更好地解释过程动态变好，这对于动态过程控制策略的创建开发是很重要和必要的，例如MPC。MBDoE和新颖的iDoE方法为哺乳动物细胞的生物过程开发提供了互补的概念，很有前途，因为它们能够显著减少工作量，并提供有关该过程的动态特性的信息。